27 junho 2018

A serotonina acelera a aprendizagem

Por que é que os tratamentos com antidepressivos como o Prozac funcionam melhor quando aliados a terapias cognitivo-comportamentais, que promovem a aprendizagem de comportamentos positivos nos doentes deprimidos? Um novo estudo sugere uma possível explicação.

A serotonina acelera a aprendizagem

Uma equipa internacional do Centro Champalimaud, em Lisboa, e do University College de Londres (UCL), descobriu um efeito até aqui desconhecido da serotonina na aprendizagem. Os resultados foram publicados a de 26 de Junho de 2018 na revista Nature Communications.

A serotonina é uma das principais substâncias químicas que as células nervosas utilizam para comunicar entre si, e os seus efeitos no comportamento ainda são pouco claros. Há muito que os neurocientistas procuram construir uma teoria geral sobre o que a serotonina faz no cérebro. Mas tem sido difícil determinar a sua função, especialmente no que diz respeito à aprendizagem. Utilizando um novo modelo matemático, os autores descobriram que a serotonina tem efectivamente um papel importante na aprendizagem.

"O estudo demonstrou que a serotonina aumenta a velocidade de aprendizagem", diz Zach Mainen, um dos líderes do estudo. "Quando os neurónios produtores de serotonina foram artificialmente activados com luz, os ratinhos conseguiram adaptar mais rapidamente o seu comportamento. Isto é, deram mais peso a nova informação e portanto incorporaram-na mais rapidamente nas suas decisões quando esses neurónios se encontravam activos". A serotonina já tinha sido implicada no aumento da plasticidade cerebral, e este estudo reforça essa ideia, contrastando portanto com a noção mais comum, que considera a serotonina apenas como um regulador do humor.

Os novos resultados poderão ajudar a explicar melhor um enigma médico: o facto que os chamados "inibidores selectivos da recaptação da serotonina" (ISRS) – uma classe de antidepressivos que se pensa actuarem aumentando os níveis de serotonina em circulação no cérebro –, são mais eficazes em combinação com terapias cognitivo-comportamentais, que visam reforçar a aprendizagem de estratégias cognitivas e comportamentais para aliviar os sintomas depressivos.

Utilizando ferramentas matemáticas desenvolvidas no UCL por Peter Dayan – que liderou o estudo juntamente com Mainen, do Centro Champalimaud (CC) – Kiyohito Iigaya, do UCL, trabalhou em colaboração com os co-autores Madalena Fonseca e Masayoshi Murakami, do CC.

À procura de água

Nas experiências, os ratinhos tinham de desempenhar uma tarefa de aprendizagem para encontrar água. "Os animais foram colocados num compartimento onde deviam tocar com o focinho num de dois bebedouros, um situado à direita e o outro à esquerda. Estes bebedouros forneciam água (ou não) com uma certa probabilidade", explica Fonseca.

Quando os cientistas analisaram os resultados, constataram que a quantidade de tempo que os animais esperavam entre tentativas de obter água era variável: ou tornavam a tentar imediatamente, batendo num dos bebedouros, ou esperavam algum tempo antes de efectuar uma nova tentativa. Foi esta variabilidade que permitiu à equipa revelar a provável existência de um efeito inédito da serotonina sobre a tomada de decisão dos animais.

Os tempos de espera longos eram mais frequentes no início e no fim das sessões diárias (séries de tentativas). Isto acontece provavelmente porque, no início, os ratinhos estão mais distraídos e pouco empenhados na tarefa em questão, "talvez porque esperam conseguir sair do compartimento experimental”, escrevem os autores. No fim, tendo bebido água suficiente, também não estão motivados para continuar a procurar recompensas.

A equipa descobriu assim que, em função da duração do intervalo entre tentativas, os ratinhos adoptavam uma de duas estratégias de tomada de decisão diferentes para maximizar as suas chances de obter a recompensa (água).

Especificamente, quando o intervalo entre tentativas era curto, o modelo matemático que se revelou melhor a prever a escolha seguinte do animal baseava-se quase completamente no desenlace (água ou não) da tentativa anterior. Dito por outras palavras, tocavam outra vez no bebedouro anteriormente escolhido e, se a tentativa falhasse, mudavam para o outro bebedouro na tentativa seguinte; uma estratégia conhecida como "win-stay-lose-switch" ("ganha-fica-perde-troca").

Isto sugere, escrevem os autores, que quando o intervalo de tempo entre tentativas consecutivas é curto, os animais usam sobretudo a sua "memória de trabalho" para fazer a escolha seguinte – isto é, a parte da memória de curto prazo que lida com as percepções imediatas. É este tipo de memória que nos permite decorar um número de telefone durante um curto período de tempo – e a seguir esquecê-lo se não o repetimos mentalmente muitas vezes.

Pelo contrário, quando o intervalo entre duas tentativas consecutivas durava mais de sete segundos, o modelo mais predictivo da escolha seguinte do ratinhos sugeria que estavam a usar a acumulação de experiência, adquirida ao longo de várias tentativas bem-sucedidas, para orientar a sua próxima jogada – ou seja, a memória de longo prazo entrava em acção (aquela que nos permite armazenar as coisas que aprendemos, tal como tocar o piano).

Aprendizagem acelerada

O grupo do CC também estimulou neurónios produtores de serotonina no cérebro dos animais com luz laser, através de uma técnica chamada optogenética, à procura de efeitos dos níveis elevados de serotonina no comportamento de pesquisa de água. O objectivo era determinar se – e como – a serotonina afectaria cada uma das estratégias de tomada de decisão que tinham descoberto.

Aconteceu então algo surpreendente. Quando juntaram nos seus cálculos todas as tentativas dos animais, sem ter em conta a duração do intervalo que as antecedia, os cientistas não observaram qualquer efeito significativo dos níveis de serotonina sobre o comportamento. Só quando distinguiram as duas estratégias de tomada de decisão acima referidas é que conseguiram detectar um aumento da rapidez de aprendizagem. A estimulação dos níveis de serotonina aumentava a eficiência da aprendizagem baseada na história das recompensas passadas, mas apenas quando consideravam as escolhas feitas após intervalos de longa duração.

"A serotonina acelera a aprendizagem com base nas recompensas anteriores seja qual for a duração do intervalo entre tentativas, mas este efeito só se torna visível num subconjunto das escolhas dos animais", diz Murakami.

"Ficámos surpreendidos ao constatar que o comportamento de escolha dos animais era gerado por dois sistemas de decisão distintos", resume Iigaya. "Na maior parte das tentativas, a escolha era motivada por um 'sistema rápido', em que os animais adoptavam a estratégia 'ganha-fica-perde-troca'. Mas num pequeno número de tentativas, descobrimos que esta estratégia simples não explicava de maneira nenhuma as escolhas dos animais. Nestas tentativas, o que acontecia é que os animais recorriam a um 'sistema lento', no qual era a história das recompensas ao longo de muitas tentativas, e não apenas as tentativas mais recentes, que afectava a sua escolha. E a serotonina só afectava este segundo tipo de escolhas, em que o animal estava a utilizar o 'sistema lento'."

Quanto ao papel dos ISRS no tratamento de perturbações psiquiátricas tais como a depressão, os autores concluem: "Os nossos resultados sugerem que a serotonina aumenta a plasticidade [cerebral] ao influenciar a rapidez de aprendizagem. Isto está em sintonia, por exemplo, com o facto de o tratamento com ISRS pode ser mais eficaz quando combinado com as chamadas terapias cognitivo-comportamentais, que promovem mudanças de hábitos nos doentes".

Por Ana Gerschenfeld, editora de ciência no Gabinete de Comunicação de Ciência da Champalimaud Research

Legenda da imagem: Microfotografia de neurónios produtores de serotonina (a roxo) no cérebro do ratinho (Crédito: Matias, Lottem et al./CC)

Publicado na ar magazine.