11 junho 2020

Adriana Sánchez Danés

À procura das semelhanças e as diferenças entre cancros de crianças e de adultos

Adriana Sánchez Danés

que é que o mais comum cancro da pele e um dos mais frequentes tumores cerebrais pediátricos têm em comum? Pode parecer que nada, mas na verdade ambos são desencadeados pelas mesmas mutações genéticas.

Adriana Sánchez Danés, a investigadora principal que recentemente integrou a área de investigação do Centro Champalimaud, propõe-se a estudar estes dois tipos de cancros para perceber as diferenças e as semelhanças que existem entre eles, com vista a desenvolver novos meios terapêuticos para os tratar.

Para melhor conhecer o seu trabalho e como tenciona explorá-lo no futuro, tivemos uma conversa online com Adriana Sánchez Danés a partir do seu apartamento em Campo de Ourique, um dos bairros mais agradáveis de Lisboa.

Antes de vir para o Centro Champalimaud, fez uma descoberta importante: identificou um tratamento inédito para os carcinomas basocelulares inoperáveis. Pode falar-nos um pouco sobre esses estudos?

Fiz o meu pós-doutoramento no laboratório de Cédric Blanpain em Bruxelas, um proeminente investigador dedicado ao estudo da biologia do cancro e das células epiteliais e. Durante esse período, foquei-me no cancro da pele mais comum, que, por acaso, é também o mais comum dos cancros humanos: o carcinoma basocelular.

Afortunadamente, a maior parte dos casos de carcinoma basocelular são facilmente tratáveis, uma vez que os tumores podem ser removidos cirurgicamente. Porém, alguns deles são inoperáveis – como quando, por exemplo, o tumor se situa perto dos olhos ou do nariz. Nestes casos, em vez de serem operados, os doentes são submetidos a quimioterapias específicas.

Contudo, na maioria dos casos inoperáveis, mesmo que o tumor regrida durante o tratamento, quando este é interrompido o tumor regressa. Ninguém percebia por que isto acontecia e nós decidimos tentar identificar a população de células que estava a resistir ao tratamento e a provocar reincidências.

Para estudar o problema, começámos por gerar carcinomas basocelulares em ratinhos e a seguir tratámos estes animais com o mesmo medicamento utilizado nos doentes humanos (vismodegib). Constatámos então que existem pequenos grupos de células que persistem na pele dos animais durante o tratamento. São células que permanecem dormentes durante o período de tratamento, mas que, quando o tratamento acaba, começam a proliferar, conduzindo a reincidências do tumor.

O que é que estas células dormentes têm de especial?

Muitas das funções normais das células ocorrem através de cadeias de interações moleculares chamadas "vias moleculares de sinalização". Estas vias têm diversos efeitos, tais como a proliferação celular. Ora, o carcinoma basocelular surge quando uma via molecular de sinalização específica, que dá pelo nome de Hedgehog, e que desempenha um papel importante durante o desenvolvimento embrionário, passa para um estado de activação descontrolada. De facto, a acção do vismodegib, o medicamento que os doentes com carcinoma basocelular inoperável recebem, consiste em bloquear especificamente a vía Hedgehog.

Quanto às células dormentes que encontrámos no nosso modelo animal (e posteriormente, também em doentes com carcinoma basocelular avançado que tinham sido tratados com vismodegib), estas apresentavam um aumento de activação de outra via de sinalização: a via Wnt. Sabe-se que esta via rege muitos dos normais processos celulares e do desenvolvimento, tais como a determinação do destino das células, a proliferação e a migração celular.

Decidimos então atingir as células tumorais dormentes utilizando um inibidor da via Wnt, e descobrimos que ao combinarmos a inibição de Wnt e de Hedgehog conseguíamos eliminar as lesões tumorais persistentes no nosso modelo animal. Esta combinação permitiu erradicar os tumores na maioria dos casos, sugerindo que aquelas células dormentes eram responsáveis pela reincidência do carcinoma basocelular. Devo dizer que foi realmente entusiasmante identificar uma nova combinação de medicamentos que já estavam disponíveis na clínica e que conduzia à erradicação das células resistentes do tumor e à prevenção de recidivas no cancro humano mais frequente.

Acha que esta descoberta poderá ser usada para tratar doentes num futuro próximo?

Sim, acho. De facto, as duas substâncias que bloqueiam as vias Hedgehog e Wnt já foram desenvolvidas. O vismodegib é usado para tratar doentes oncológicos há cerca de uma década. Pelo seu lado, o inibidor da via Wnt foi inicialmente desenvolvido para tratar outros tipos de cancro, mas o nosso estudo mostra que também poderá ser usado para algo em que ninguém tinha pensado à partida: para tratar doentes com carcinoma basocelular.

A empresa farmacêutica que desenvolveu o inibidor da via Wnt está actualmente a reformulá-lo para uma opção em creme de maneira a que que possa ser aplicado topicamente (localmente na pele) dos doentes. Isto porque, no nosso corpo, diversas células – por exemplo, no intestino – precisam da activação da via Wnt para o seu normal funcionamento, e que portanto, quando este medicamento é administrado oralmente, produz muitos efeitos secundários adversos, nomeadamente problemas intestinais. A sua aplicação tópica deverá permitir contornar alguns dos efeitos secundários observados durante a inibição sistémica da via Wnt.

Tenciona prosseguir nesta via de investigação no seu novo laboratório no Centro Champalimaud?

Sim. Vou continuar a trabalhar no carcinoma basocelular, mas também vou lançar outra linha de investigação, sobre o meduloblastoma, um tumor pediátrico do cérebro. Acontece que as mesmas mutações genéticas [na via Hedgehog] que conduzem à formação do cancro mais frequente dos adultos [o carcinoma basocelular] também conduzem à do tumor cerebral pediátrico mais comum [o meduloblastoma]. Acho isso extremamente interessante. No nosso laboratório, tencionamos desvendar em que é que estes dois tipos de tumores se assemelham e em que se distinguem em termos da iniciação do tumor, da sua progressão e da sua resposta terapêutica.

Mais especificamente, um dos "braços" do laboratório irá identificar as diferentes populações de células tumorais presentes nos carcinoma basocelulares, com o intuito de perceber o papel dessas populações celulares na progressão do cancro e da resposta ao tratamento. Isto, por sua vez, ajudar-nos-á a atingir o nosso objectivo final, que é promover a regressão do tumor e curar os doentes. Acredito que a nossa colaboração com Ana Fidalgo, que lidera a Unidade de Dermatologia do Centro Clínico Champalimaud, será um elemento-chave para o sucesso deste desenvolvimento científico.

O segundo “braço” será dedicado ao meduloblastoma. Aqui também, iremos estudar os mecanismos que promovem a iniciação do meduloblastoma, bem como a sua progressão e resposta à terapia. A abertura desta linha de investigação decorreu naturalmente da sinergia entre os conhecimentos em neurobiologia que adquiri durante a minha tese de doutoramento (Durante do meu doutoramento, desenvolvi um modelo in vitro capaz de reproduzir a neurodegenerescência que ocorre no cérebro dos doentes com Parkinson) e o know-how em biologia do cancro que desenvolvi durante o meu pós-doutoramento. Esta via de investigação deverá beneficiar da colaboração com os amplamente reconhecidos neurocientistas da área de investigação do Centro Champalimaud, tais como as equipas de Megan Carey e de Leopoldo Petreanu, e ainda com médicos especializados como José Maria Bravo Marques, neurologista clínico do Centro Clínico Champalimaud.

Queremos desenvolver estes projectos combinando métodos tais como o genetic lineage tracing, a análise clonal, e experiências funcionais e de imagiologia, in vivo e in vitro, em ratinhos geneticamente manipulados. Também tencionamos gerar organóides de tumores, derivadas de células tumorais de ratinhos e de humanos, e que podem ser utilizados para avaliar mais rapidamente potenciais medicamentos e para realizar manipulações genéticas.

Foi recrutada no âmbito de um projecto chamado QuantOCancer, no âmbito do programa Horizonte 2020 da Comissão Europeia. De que se trata?

O QuantOCancer é um projecto assente em vários pilares. Um deles é recrutar o, ou a, titular da Cátedra ERA (ERA Chair Holder) [ERA é o acrónimo em inglês de European Research Area] , ou seja um/a investigador/a principal que irá estabelecer um novo laboratório no Centro Champalimaud. Essa sou eu. As outras partes focam-se em ajudar a instituição a crescer em vários aspetos, tais como os recursos humanos e a gestão de dados. Um outro objetivo é implementar uma investigação na área do cancro que permita ligar as abordagens de ciência fundamental às aplicações clínicas praticadas na instituição. O Centro Champalimaud constitui um excelente local para atingir esta meta, visto que trabalhamos em grande proximidade com os clínicos do Centro Clínico Champalimaud, dedicado ao tratamento de doenças oncológicas e neuropsiquiátricas, a actividades de investigação translacional e a programas educacionais avançados.

Tem sido óptimo ser ERA Chair Holder, porque isso tem-me ajudado a instalar o laboratório muito mais depressa. Por um lado, permite ter uma massa crítica de pessoas logo desde o início. Por outro, o apoio da Laura Ward, a coordenadora do Projecto QuantOCancer, e da Raquel Gonçalves, que nos dá apoio administrativo, tem feito uma grande diferença. Temos tido imensa ajuda delas e também de todos os investigadores do Centro Champalimaud – investigadores como o Henrique Veiga-Fernandes, o Eduardo Moreno, a Christa Rhiner, o Bruno Costa-Silva e o Celso Matos [que é também responsável pelo Projecto QuantOCancer], só para citar alguns.

Cheguei aqui muito recentemente, em Outubro de 2019. As coisas têm avançado lentamente, sobretudo agora, devido à pandemia. Mesmo assim, não foi tudo mau, porque durante o confinamento, acabei por ser muito produtiva. Escrevi algumas candidaturas a financiamento, protocolos éticos, e muito mais. Mas, obviamente, estou impaciente por regressar a tempo inteiro ao Centro Champalimaud para continuar a construir o meu laboratório e a fazer a minha investigação.

Por Liad Hollender, editora de ciência no Gabinete de Comunicação de Ciência da Fundação Champalimaud. Traduzido para português por Ana Gerschenfeld

Publicado na ar magazine.